ปี 2510
ประชากรในเขตกรุงเทพฯและปริมณฑลมีปริมาณเพิ่มขึ้นมาก และโรงพยาบาลในส่วนกลางก็รับผู้ป่วยจนเต็มล้น ซึ่งหนังสือพิมพ์หลายฉบับก็ได้หยิบยกมาเป็นประเด็นปัญหาสังคมในขณะนั้น กระทรวงสาธารณสุขจึงได้มอบหมายให้กรมการแพทย์ซึ่งเป็นผู้รับผิดชอบในเรื่องโรงพยาบาลรับไปศึกษาปัญหาดังกล่าว กรมการแพทย์ (นายแพทย์ประเทือง สิงคาลวณิช อธิบดีกรมการแพทย์ในขณะนั้น) จึงได้มอบหมายให้นายแพทย์วิทุร แสงสิงแก้ว (อดีตปลัดกระทรวงสาธารณสุข ในขณะนั้นทำงานอยู่ที่กองโรงพยาบาลส่วนภูมิภาค) ทำการศึกษาวิจัยถึงแนวคิดเรื่องโรงพยาบาลชานพระนคร โดยมีนายแพทย์ รังสรรค์ มหาสันทนะ (ผู้ช่วยผู้อำนวยการกองโรงพยาบาลส่วนภูมิภาคในขณะนั้น) เป็นที่ปรึกษาในการศึกษานี้ ผลการศึกษาสนับสนุนแนวความคิดดังกล่าว กรมการแพทย์จึงได้ตั้งคณะกรรมการโดยมีอธิบดีเป็นประธานพิจารณาผลการศึกษาวิจัย และเห็นสอดคล้องกับผลการศึกษาวิจัย จึงได้ทำโครงการเสนอไปยังกระทรวงสาธารณสุข (ในขณะนั้น ผู้ที่ดำรงรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข คือ พระบำราศนราดูร) ซึ่งได้รับความเห็นชอบจากทั้งกระทรวง และ จากสภาพัฒนาเศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ ด้วยเหตุที่มีการขยายตัวของเมืองอย่างมากทางทิศตะวันออก มีประชากรในพื้นที่ถึง 2 ล้านคน และมีโรงงานจำนวนมากถึง 1,000 แห่ง จึงเริ่มดำเนินการ “โครงการโรงพยาบาลชานพระนคร” ทางด้านตะวันออกของกรุงเทพฯ (เขตบางกะปิ)

ปี 2515
สภาบริหารคณะปฏิวัติมีมติให้กรมการแพทย์ดำเนินการจ้างเอกชนดำเนินการออกแบบแปลนและก่อสร้าง นายแพทย์เชิด โทนะวณิก อธิบดีกรมการแพทย์ได้แต่งตั้งนายแพทย์สมศักดิ์ สืบแสง เป็นผู้ดำเนินการโครงการ

ปี 2516
กรมการแพทย์ ("กรมการแพทย์และอนามัย" ในขณะนั้น) ได้จัดซื้อที่ดินจำนวน ๒๘ ไร่ ๖๐ ตารางวา ด้วยงบประมาณ ๕ ล้าน ๕ แสนบาท เมื่อวันที่ 7 กันยายน 2516 และได้รับบริจาคที่ดินจากผู้ขายที่ดินเดิมให้อีก 31 ไร่ 39 ตารางวา รวมเป็นพื้นที่ดินทั้งหมด 59 ไร่ 99 ตารางวา

ปี 2517
กรมการแพทย์ ได้รับการกำหนดบทบาทให้เป็นกรมวิชาการของกระทรวงสาธารณสุข ในด้านการรักษาพยาบาลและฟื้นฟูสุขภาพ การก่อสร้างโรงพยาบาลดังกล่าวจึงถูกระงับชั่วคราว

ปี 2520
กรมการแพทย์ได้รับอนุมัติให้ดำเนินการก่อสร้างโรงพยาบาลชานพระนคร (ด้านตะวันออกของกรุงเทพฯ) ขนาด 650 เตียง โดยได้รับงบประมาณผูกพัน 2500 – 2522 วงเงิน 33 ล้านบาท (โดยประมาณ) เพื่อก่อสร้างอาคารอำนวยการ ถมดิน และ ทำรั้วรอบโรงพยาบาล ต่อมาระหว่าง พ.ศ. 2523 – 2525 ได้รับการสนับสนุนงบประมาณจากรรัฐบาลเพื่อจัดสร้างอาคารอื่นๆ ที่เหลือ วงเงินรวมทั้งสิ้น 317 ล้านบาท (โดยประมาณ)
วันที่ 2 มกราคม 2525 โรงพยาบาลเริ่มให้บริการผู้ป่วยนอก
วันที่ 25 มีนาคม พ.ศ. 2525 พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช รัชกาลที่ 9 ได้ทรงพระราชทานนามโรงพยาบาลแห่งนี้ว่า “โรงพยาบาลนพรัตนราชธานี” ตามหนังสือของสำนักราชเลขาธิการ ที่ รล. 0002/3081
วันที่ 1 ตุลาคม 2525 โรงพยาบาลได้เริ่มเปิดบริการผู้ป่วยใน